Fabri kasalligi

Fabri kasalligi Fabri kasalligi (Anderson-Fabri kasalligi) – globotriaozilseramid (Gb-3, GL-3, seramid trigeksozid) deb nomlanuvchi yogʻli moddaning organizmda toʻplanishi bilan bogʻliq kam uchrovchi genetik kasallik. Kasallik terining shikastlanishi, oyoq – qoʻl uchlarida ogʻriq, koʻrish qobiliyatining sustligi, buyrak yetishmovchiligi va yurak kasalliklari bilan tavsiflanadi.

Fabri kasalligi
[[Fayl: Fabri kasalligiga chalingan bemor buyragidan olingan biopsiya TEM 03 |220px|alt=|]] transmission elektron mikroskopiya buyrakning distal kanalchalari hujayralarida turli shakl va o'lchamdagi glikosfingolipidlarning qo'shimchalari mavjudligini ko'rsatadi.
KXK-10	E75.2 (ILDS E75.25)
KXK-9	272.7
OMIM	301500
eMedicine	neuro/579 derm/707 ped/2888

Etiologiyasi

Fabri kasalligining sababi X xromosomasining qisqa yelkasida joylashgan GLA genidagi mutatsiya (Xq22). Mutatsiya globotriaozilseramidning parchalanishi uchun mas’ul boʻlgan alfa-galaktosidaza A fermentining kamayishiga olib keladi. Gb-3 sfingolipidlar sinfiga kiradi – hujayralar qobigʻida (membranada) joylashgan va hujayra sirtini himoya qiladigan yogʻlar guruhiga kiradi. Odatda, ular alfa-galaktosidaza A fermenti tufayli parchalanadi va hujayralardan chiqariladi, ammo ferment yetishmovchiligi bilan Gb3 hujayralarda toʻplanib, ularning normal faoliyatiga taʼsir qila boshlaydi va organizmga jadal tarzda zarar etkazadi, bu turli xil klinik belgilar bilan birga keladi. Kasallik sfingolipidozlar guruhiga kiradi va sfingolipidozlar esa kam uchraydigan irsiy metabolik kasalliklar boʻlgan lizosomal saqlash kasalliklari guruhiga kiradi. Fabri kasalligining tarqalishi 40 000 tadan 1 taga va 120 000 ta yangi tugʻilgan chaqaloqdan 1 tagacha toʻgʻri keladi. Maʼlumotlardagi farq diagnostikaning qiyinligi va populyatsiyalardagi turli chastotalar bilan izohlanadi. Kasallik dermatovenerolog J.Fabri sharafiga nomlangan boʻlib, u 1898-yilda birinchi marta oʻn uch yoshli bolada tugunli purpura va keyinchalik albuminuriya holatini tasvirlab bergan.

Patogenezi

Fabri kasalligi X ga bogʻlangan retsessiv tipda toʻliq penetratsion (mutant gen har bir shaxsda oʻz taʼsirini namoyon qilganda) va erkaklarda (gemizigotalarda) har xil ekspressivlik bilan nasldan – naslga oʻtadi. Garchi baʼzi olimlar X-bogʻlangan toʻliq boʻlmagan penetratsiyaga ega boʻlgan dominant irsiylanishini taʼkidlashadi (gen barcha odamlarda koʻrinmaydi). Irsiylanishning turi hozirda mutaxassislar orasida muhokama qilinadigan mavzu boʻlib hisoblanadi.

Gemizigota erkaklarda kasallik gomozigota ayollardagi (ikkita mutant X xromosomaga ega) kabi aniq koʻzga tashlanadigan alomatlar bilan davom etadi. Geterozigotali ayollarda (bitta mutant X xromosomasi boʻlgan) kasallikning atipik shakli koʻpincha topiladi yoki ularda kasallik kelib chiqmasligi ham yaʼni sogʻlom boʻlishi ham mumkin.

Yuqorida taʼkidlab oʻtilganidek, kasallik X xromosomasining (Xq22) qisqa yelkasida joylashgan GLA genidagi mutatsiyadan kelib chiqadi. Bu gen sfingolipid globotriaozilseramid (Gb-3) ning parchalanishi uchun mas’ul boʻlgan alfa-galaktosidaza A fermentining sintezini kodlaydi. Gb-3 oʻz strukturasida terminal alfa-galaktozil qoldigʻini olib yuradi, uning parchalanishi uchun alfa-galaktosidaza A fermenti kerak. Agar bu fermentni kodlovchi gen nuqsonli boʻlsa, parchalanish jarayoni buziladi, bu hujayralardagi glikosfingolipidlarning terminal a-galaktosil qoldigʻiga bilan choʻkma hosil qilishiga olib keladi.

Sfingolipidlar alifatik aminokislotalardan olingan lipidlardir. Ularning parchalanish jarayoni buzilganida, seramidtrigeksozid hujayralar lizosomalarida toʻplanadi. Hujayralarda substratning ortiqcha boʻlishi ularning hayotiy faoliyatini sezilarli darajada buzadi, bu kasallikning funktsiyalari va klinik koʻrinishining oʻzgarishiga olib keladi, neyronlar aro axborot uzatilishi va hujayralar orasidagi aloqa buziladi.

Qon tomirlari devorida, buyraklar va miokardda toʻplangan sfingolipidlar fibrogenez jarayonlarini (chandiq toʻqimalarining bir turini shakllantirish) qoʻzgʻatadi, buning natijasida shu organlarning yetishmovchiligi yuzaga keladi. Tomirlarning endotelial toʻqimalarida substratning toʻplanishi bilan ularning torayishi sodir boʻladi, mikrosirkulyatsiya buziladi va toʻqimalarning gipoksiyasi sodir boʻladi. Bu ishemik kasalliklar rivojlanishining asosiy mexanizmi boʻlib hisoblanadi. Nerv hujayralarida sfingolipidning toʻplanishi ularning strukturaviy buzilishlariga olib keladi: kalsiy kanallari sonining koʻpayishi, patologik notsiseptiv (ogʻriq) tuzilmalarning shakllanishi, ogʻriq sezuvchanlik yoʻllarining qoʻzgʻaluvchanligining oshishi va tipik simptomlarning rivojlanishi.

Gipogidrozning shuningdek, angidrozning rivojlanishi ter bezlari hujayralarida sfingolipidlarning choʻkishi, innervatsiyaning buzilishi va terining qon bilan taʼminlanishining pasayishi bilan bogʻliq.

Miokardda trigeksozilseramidning toʻplanishi progressiv gipertrofik kardiomiopatiyaning rivojlanishiga olib keladi va koronar vazokonstriksiya yuzaga kelsa, bu ishemik yurak belgilari, oʻtkir koronar sindrom va yurak yetishmovchiligining rivojlanishiga olib keladi.

Jismoniy zoʻriqish paytida ogʻriqning kuchayishi toraygan tomirlarning spazmi bilan bogʻliq, bu esa asab tolalari trofikasining yomonlashishiga olib keladi, deb taxmin qilinadi.

Trigeksozilseramidning shox pardaga choʻkishi uning xiralashishiga olib keladi va tomirlarning shikastlanishi koʻrish qobiliyatining buzilishiga, koʻrlikka olib kelishi mumkin.

Belgilari

• oyoq va qoʻllarning uchlarida yondiruvchi harakterdagi ogʻriqlar;

  

  katarakta

• kasallikka xos terida oʻzgarishlar;
• katarakta;
• keratopatiya;
• turli toʻqimalarda trigeksozilseramidning toʻplanishi;
• qon plazmasi, leykotsitlar, lakrimal (koʻz yosh) suyuqlik va fibroblastlarda alfa-galaktosidaza A fermenti faolligining pasayishi.

Kasallikning birinchi belgilari

• doimiy neyropatik ogʻriqlar
• birdaniga paydo boʻluvchi akroparesteziyalar (oyoq va qoʻllarda igna sanchgandek hissiyot boʻlishi)
• yuqori va past haroratga toqat qilmaslik
• holsizlanish hissi – hatto erta maktab yoshida ham paydo boʻladi.

Klinik belgilarning batafsil tavsifi.

Fabri kasalligi simptomlari

• Ushbu kasallik uchun xarakterli boʻlgan akroparesteziyaning ogʻir xurujlari. Bunday xurujlarning ogʻirligi yillar davomida sezilarli darajada oshadi, xurujlar tez-tez sodir boʻladi va uzoqroq boʻladi. Baʼzida bunday ogʻriqning xurujlari bir necha kun davom etadi, subfebril holat (tana haroratining 37,1 dan 38,0 ° C gacha koʻtarilishi), qon tekshiruviga koʻra yalligʻlanish belgilari bilan birga keladi.
• Anderson-Fabri kasalligi ogʻriq simptomlarining mavjudligi bilan tavsiflanadi – ogʻriq belgilarining davriy intensiv oʻsishi va ularning oyoq-qoʻllarning proksimal qismiga va tananing magistral sohalariga tarqalishi.
• Stressli sharoitlar, haddan tashqari issiqlik, gipotermiya, atmosfera bosimining oʻzgarishi, jismoniy faollik va charchoq kasallikning kuchayishiga olib kelishi mumkin.

Angiokeratoma Fabri kasalligida qon tomirlarning tipik zararlanishi hisoblanadi.

• Bu gilos rangli dogʻlar, terining yuzasidan bir oz koʻtarilgan, ogʻriqsiz. U terining yuzaki qatlamlari bilan qoplangan bir nechta kengaygan tomirlarning konglomeratidan iborat. U qoʻl – oyoqning barmoqlarida, lablar atrofida, jinsiy aʼzolar, anus, kindik atrofida, tizzalarda joylashgan boʻladi. Bosim ostida rangi oʻzgarmaydi. Yillar davomida ularning soni va hajmi oshdi. Angiokeratoma odatda erta yoshda namoyon boʻladi va vaqt oʻtishi bilan rivojlanib ketaveradi.

Ogʻiz boʻshligʻi va koʻzning shilliq pardalarida angioektaziyalar rivojlanishi mumkin.

Oftalmik simptomlar

• koʻzning toʻr pardasi va konyunktiva tomirlarining diametrining oshishi va buralib ketishi
• shox pardaning xiralashishi
• bemorlarni yorugʻchiroq bilan tekshirganda, shox pardada substratning choʻkindilari baʼzan koʻrinadi
• voronkasimon shaklidagi keratopatiya rivojlanadi (shox pardaning patologiyasi uning shaffofligi va koʻrishning buzilishini keltirib chiqaradi).
• kasallikning dastlabki bosqichlarida koʻrish keskinligi oʻzgarishsiz qoladi, ammo vaqt oʻtishi bilan shox pardaning sezilarli xiralashishi rivojlanadi, bu esa koʻrlikka olib kelishi mumkin.
• koʻruv nervining (nervus opticus) shikastlanishi kam uchraydi, ammo shikastlansa jiddiy oqibatlarga olib keladi.

Anderson-Fabri kasalligi bilan ogʻrigan bemorlarda gipogidroz (terlashning kamayishi), baʼzan esa angidroz (terlashning yoʻqligi) kuzatiladi. Bu tananing haddan tashqari qizib ketishiga va yuqori haroratga toqat qilolmaslikka olib kelishi mumkin.

Yurak-qon tomir tizimi simptomlari

Yosh oʻtishi bilan yurak-qon tomir tizimi patologik jarayonda ishtirok etadi. Yurakning mushak hujayralarida va tomirlarning endoteliysida (ichki qavatida) sfingolipidlarning toʻplanishi ularning funktsiyalarini buzadi va fibrozning rivojlanishiga (biriktiruvchi toʻqimalarining oʻsishiga) olib keladi.

Bu ultratovush, MRT va EKG tomonidan aniqlangan nafas qisilishi, sternum (toʻsh) orqasidagi ogʻriq, aritmiya, taxikardiya, chap qorincha gipertrofiyasi bilan namoyon boʻladi.

Buyrakning shikastlanishi

• barcha gemizigotalarda (bitta mutant X xromosomali erkaklarda) aniqlanadi.
• surunkali buyrak yetishmovchiligi rivojlanadi, bu dastlabki bosqichlarda yashirin kechadi
• qon bosimining koʻtarilishi kuzatilmaydi
• qon zardobida kreatininning normal yoki biroz koʻtarilgan darajasi
• yengil proteinuriya (siydikda oqsil) aniqlanadi.
• vaqt oʻtishi bilan buyrak yetishmovchiligi terminal bosqichiga etadi, *ogʻir uremiya (buyrak etishmovchiligi tufayli tananing ogʻir oʻzini oʻzi zaharlanishi)
• arterial gipertenziya paydo boʻladi.

===Nevrologik kasalliklardir===

Ishemik insult

• Bemorlar bosh aylanishi, bosh ogʻrigʻi, ongni yoʻqotish xurujlaridan shikoyat qiladilar.
• Nerv hujayralari va tomirlar endoteliyasining lizosomalarida sfingolipidlarning toʻplanishi tufayli miyaning ishemik holatlari yuzaga keladi, natijada bemorlarda vaqtinchalik ishemik xurujlar, ishemik va gemorragik insultlar paydo boʻladi.
• Koʻpincha yoshlikdagi ishemik insult kasallikning yagona koʻrinishidir, ayniqsa geterozigot ayollarda (bitta oddiy va bitta mutant xromosomaga ega) va kasallikning atipik turi boʻlgan bemorlarda.
• Miyadagi ishemik oʻzgarishlar natijasida bemorlar voqealarni tez unutuvchan boʻlib qoladi va kognitiv funktsiyalari buziladi.
• Bemorlar quloqlarda shovqin va eshitish qobiliyatining keskin pasayishi, karlikka yetib borishi haqida shikoyat qilishlari mumkin.

Oshqozon-ichak traktining zararlanishi

• qorin boʻshligʻidagi ogʻriqlar,
• dispepsiya (qiyin va ogʻriqli ovqat hazm qilish)
• diareya
• meteorizm
• ich qotishi bilan namoyon boʻladi.

Koʻpgina bemorlarda diareya xolati ich qotishi bilan almashib turadi va bavosil rivojlanadi. Baʼzan oshqozon-ichakdan qon ketishi baʼzan sodir boʻladi.

Boshqa tizimlar

Baʼzi bemorlarda yengil temir tanqisligi kamqonligi kuzatiladi, bu tuzatishni talab qilmaydi. Erkaklarda jismoniy va jinsiy rivojlanishda orqada qolish sodir boʻladi.

Koʻpincha, Anderson-Fabri kasalligi bilan ogʻrigan bemorlarga revmatik isitma tashxisi qoʻyiladi, bu past darajadagi isitma xurujlari va suyak tizimining shikastlanishi bilan bogʻliq.

Osteoporoz

Suyak buzilishlari patologik jarayonda distal interfalangeal boʻgʻimlarning ishtirok etishi, umurtqa pogʻonasining mineral zichligining pasayishi va sonsuyagi boshchasining aseptik nekrozi bilan namoyon boʻladi.

Kasallikning ogʻir kechishida ogʻriqli paresteziyalar, odamning psixo-emotsional sohasi buziladi, bu depressiv holatlarga olib keladi. Baʼzi hollarda, kasallikning kuchli ogʻriqli namoyonlari bilan bemorlar oʻz joniga qasd qilishga moyil boʻlishadi.

Tasnifi va rivojlanish bosqichlari

Fabri kasalligining ikkita asosiy shakli mavjud :

• klassik;
• atipik.
• Klassik kasallikning erta namoyon boʻlishi (hayotning birinchi oʻn yilligida) va xarakterli alomatlar va asoratlarning mavjudligi bilan tavsiflanadi.

• Atipik shaklda miyaning izolyatsiyalangan (maʼlum sohasining) shikastlanishi (erta insultlar), yurak va buyraklarning zararlanishi paydo boʻladi. Bunday holda, kasallik kechroq yoshda namoyon boʻladi va tashxis qoʻyishda katta qiyinchiliklar tugʻdiradi.

Fabri kasalligiga chalingan bemorda insultning MRTda koʻrinishi

Asoratlari

Asab tizimidan:

• koʻpincha oʻlim sababi boʻlgan erta yoshdanoq yuzaga keluvchi ishemik insult.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan:

• ishemik yurak xurujlari;
• kardiomiopatiya;
• aritmiyalar;
• oʻlimga olib keladigan yurak etishmovchiligi.

Buyraklar tomonidan:

• buyrak transplantatsiyasini talab qiladigan oxirgi bosqich (hayot uchun xavfli) buyrak etishmovchiligi.

Boshqa tizimlar:

• koʻrish va eshitish qobiliyatining karlikka qadar buzilishi;
• suyak sinishi;
• tananing haddan tashqari qizishi.

Oʻlim koʻpincha hayotning toʻrtinchi oʻn yilligida uremiya yoki miya va yurakning ishemik shikastlaridan kelib chiqadi.

Diagnostikasi

Zararlangan organlarni toʻgʻri va oʻz vaqtida davolash va asoratlarni oldini olish uchun erta tashxis qoʻyish juda muhimdir.

Fabri kasalligini tashxislashning muhim usuli bu bemorning genealogik tarixini baholashdir. Bu oʻz kasalliklaridan bexabar boʻlgan shunga oʻxshash alomatlarga ega boʻlgan qarindoshlarni aniqlashi mumkin. Anderson-Fabri kasalligi uchun mas’ul boʻlgan gen koʻp avlodlarga oʻtishi mumkin, shuning uchun bemorning yaqin va uzoq qarindoshlarida ham kasallik boʻlishi mumkin. Kasallikni irsiylanish xavfini aniqlash uchun barcha maʼlum oila aʼzolarining sogʻligʻi haqida maʼlumot toʻplash kerak.

Dastlabki tashxis soʻrov natijalari, bemorning shikoyatlarini toʻplash va genealogik tarixni baholash asosida amalga oshiriladi. Tashxisni tekshirish uchun substratlar va fermentlarni aniqlash usullari, shuningdek DNK diagnostikasi qoʻllanadi.

• Alfa-galaktosidaza A faolligini oʻlchash. Fabri kasalligida erkaklarda bu fermentning faolligi har doim meʼyordan past boʻladi, ayollarda esa bu koʻrsatkich normal chegarada yoki biroz kamayadi. Tadqiqot uchun material leykotsitlar, qon plazmasi, lakrimal suyuqlik, fibroblastlar boʻlishi mumkin.

• Eng aniq diagnostika usuli bu GLA genining DNK sekvensiyasidir. Bugungi kunga qadar ushbu genning besh yuzdan ortiq mutatsiyasi tasvirlangan, bu Fabri kasalligiga olib keladi. Ayollarda DNK diagnostikasidan foydalanish tavsiya etiladi, chunki alfa-galaktosidaza A faolligini aniqlash har doim ham ularda ham, bemorning qarindoshlarida ham ishonchli natija bermaydi, chunki ular mutant gen tashuvchisi boʻlishi mumkin yoki kasallikning atipik shakliga ega boʻlishi mumkin.
• Globotriaozilseramidni miqdoriy aniqlash. Bu usul bemorlarning ahvolini kuzatish va davolash samaradorligini baholash, shuningdek, kasallikning shaklini (tipik, atipik) aniqlash uchun ishlatiladi. Tekshirish uchun material qon plazmasi yoki quritilgan qon dogʻlari boʻlishi mumkin.
• Baʼzi hollarda, xarakterli substratga ega boʻlgan lizosomalarni oʻz ichiga olgan hujayralarni aniqlash uchun buyrak biopsiyasi amalga oshiriladi.

Fabri kasalligini keng tarqalgan kasalliklardan ajratish juda qiyin boʻlishi mumkin va bemorlar toʻgʻri tashxis qoʻymasdan yillar oʻtishi mumkin. Fabri kasalligining differentsial diagnostikasi

• irsiy gemorragik telangiektaziya
• revmatik isitma
• Fordays kasalligi
• Shindler kasalligi

Davosi

Fabri kasalligini davolash – bu yetishmayotgan fermentni oʻrnini fermentoterapiya yoʻli bilan toʻdirish hisoblanadi. Preparatning tomir ichiga yuborish bilan amalga oshiriladi. Bugungi kunda fermentlarni almashtirish terapiyasi uchun ikkita dori qoʻllanadi: Djenzaym tomonidan „Fabrazim“ va Shayer tomonidan „Replagal“. Ushbu dorilar juda qimmat. Ogʻriqni yoʻqotish uchun antikonvulsantlar, antidepressantlar, analgetiklar, steroid boʻlmagan yalligʻlanishga qarshi dorilar va narkotik analgetiklar guruhidan dorilar qoʻllanadi. Bemorlarga antigipertenziv dorilarni qoʻllash koʻrsatiladi.

Oxirgi bosqichli buyrak etishmovchiligi rivojlanishi bilan buyrak transplantatsiyasi amalga oshiriladi. Donorlar bemorning qarindoshlari boʻlishlari tavsiya etilmaydi. Eshitish qobiliyatini yoʻqotishni tuzatish uchun eshitish vositalaridan foydalanish koʻrsatiladi. Fabri kasalligi bilan ogʻrigan bemorlarning jismoniy faolligi simptomlarning kuchayishi va tananing haddan tashqari qizishi tufayli cheklangan boʻlishi kerak.

Fermentoterapiya buyurish maqsadga muvofiq boʻlmagan holatlar:

• homiladorlik va laktatsiya;
• hayot uchun xavfli boʻlgan boshqa kasallikning mavjudligi;
• jiddiy asoratlarning mavjudligi (ishemik insult, intensiv terapiya bemorlari).

Oqibati va oldini olish

Toʻgʻri va oʻz vaqtida fermentoterapiya yoʻli bilan davolansa bemorlar uchun kasallik oqibati yaxshidir. Agar davolanmasa, yurak-qon tomir, nevrologik va buyrak asoratlaridan oʻlim hayotning toʻrtinchi oʻn yilligida sodir boʻladi.

Kasallikning oldini olish prenatal yoki preimplantatsiya (EKO uchun) DNK diagnostikasi orqali mutant gen mavjudligini tashxislashdan iborat. Bundan tashqari, tibbiy sabablarga koʻra homiladorlikni toʻxtatish mumkin. Baʼzida alfa-galaktozidaza A faolligini aniqlash bilan quruq qon dogʻlarini skrining tekshiruvi oʻtkaziladi. Fermentoterapiyani oʻz vaqtida qoʻllash, kasallikning klinik koʻrinishi va uning asoratlarini oldini olish uchun Fabri kasalligi belgilari va genning potentsial tashuvchisi boʻlgan barcha bemorlarni tekshirish kerak.

Havolalar

• NASLYeDSTVYeNNAYa GYeMORRAGIChYeSKAYa TYeLYeANGIEKTAZIYa
• Revmaticheskaya lixoradka
• Bolezn Foksa-Fordaysa

• Bolezn Shindlera