EP300

Histon atsetiltransferaza p300, shuningdek, p300 HAT yoki E1A bilan bogʻliq protein p300 (bu erda E1A = adenovirusning erta mintaqasi 1A), EP300 yoki p300 sifatida ham tanilgan, odamlarda EP300 geni tomonidan kodlangan fermentdir. U giston atsetiltransferaza vazifasini bajaradi, bu giston oqsillarini DNKni kamroq mahkam oʻrashga imkon berib, xromatinni qayta qurish orqali genlarning transkripsiyasini tartibga soladi. Ushbu ferment hujayralar oʻsishi va boʻlinishini tartibga solishda muhim rol oʻynaydi, hujayralarni etuklikka va maxsus funktsiyalarni oʻz zimmasiga olishga (differentsiatsiyaga) yordam beradi va saraton oʻsmalarining oʻsishini oldini oladi. p300 oqsili tugʻilishdan oldin va keyin normal rivojlanish uchun juda muhim koʻrinadi.

EP300 geni inson 22-xromosomasining uzun (q) qoʻlida 13.2 pozitsiyasida joylashgan. Bu gen adenovirus E1A bilan bogʻlangan hujayrali p300 transkripsiyali ko-aktivator oqsilini kodlaydi.

EP300 insonning 16-xromosomasida joylashgan boshqa gen, CREB bogʻlovchi oqsil bilan chambarchas bogʻliq.

Funksiya

p300 HAT xromatinni qayta qurish orqali transkripsiyani tartibga soluvchi histon asetiltransferaza vazifasini bajaradi va hujayra proliferatsiyasi va differentsiatsiyasi jarayonlarida muhim ahamiyatga ega. U fosforlangan CREB oqsili bilan bogʻlanish orqali cAMP -gen regulyatsiyasida vositachilik qiladi.

p300 HAT tarkibida IL6 signalizatsiyasida ishtirok etadigan bromodomain mavjud.

Bu gen, shuningdek, HIF1A (gipoksiya-inducible faktor 1 alfa) ning ko-aktivatori sifatida aniqlangan va shuning uchun VEGF kabi gipoksiya bilan qoʻzgʻatilgan genlarni stimulyatsiya qilishda rol oʻynaydi.

Mexanizm

P300 oqsili transkripsiya omillari va transkripsiya mexanizmlari bilan bogʻlanish orqali transkripsiyani faollashtirish funksiyasini bajaradi. Ushbu funksiya asosida p300 transkripsiyaviy koaktivator deb ataladi. Transkripsiya omillari bilan p300 oʻzaro taʼsiri bir yoki bir nechta p300 domenlari tomonidan boshqariladi: yadro retseptorlari oʻzaro taʼsir doirasi (RID), KIX domeni (CREB va MYB oʻzaro taʼsir doirasi), sistein / histidin hududlari (TAZ1/CH1 va TAZ2/CH3) va interferon javobini bogʻlovchi domen (IBiD). Oxirgi toʻrt domen, KIX, TAZ1, TAZ2 va p300 IBiD, har biri p53 transkripsiya faktorining 9aaTAD transaktivatsiya domenlarini qamrab olgan ketma-ketlikka mahkam bogʻlanadi.

Klinik ahamiyati

EP300 genidagi mutatsiyalar Rubinshteyn-Taybi sindromi holatlarining kichik bir qismi uchun javobgardir. Ushbu mutatsiyalar har bir hujayradagi genning bir nusxasini yoʻqotishiga olib keladi, bu esa p300 oqsili miqdorini ikki baravar kamaytiradi. Baʼzi mutatsiyalar p300 oqsilining juda qisqa, funktsional boʻlmagan versiyasini ishlab chiqarishga olib keladi, boshqalari esa genning bir nusxasini umuman protein hosil qilishiga toʻsqinlik qiladi. Tadqiqotchilar p300 oqsili miqdorining kamayishi Rubinshteyn-Taybi sindromining oʻziga xos xususiyatlariga qanday olib kelishini bilmasalar ham, EP300 genining bir nusxasini yoʻqotish normal rivojlanishni buzishi aniq.

22-xromosomani oʻz ichiga olgan xromosoma oʻzgarishi kamdan-kam hollarda saratonning ayrim turlari bilan bogʻliq. Translokatsiyalar deb ataladigan ushbu qayta tuzilishlar EP300 genini oʻz ichiga olgan 22- xromosoma hududini buzadi. Misol uchun, tadqiqotchilar oʻtkir miyeloid leykemiya (AML) deb ataladigan qon hujayralari saratoni bilan kasallangan bir nechta odamlarda 8 va 22 xromosomalar oʻrtasida translokatsiyani aniqladilar. 11 va 22-xromosomalarni oʻz ichiga olgan yana bir translokatsiya saraton kasalligini davolashdan oʻtgan oz sonli odamlarda topilgan. Ushbu xromosoma oʻzgarishi saratonning boshqa shakllari uchun kimyoterapiyadan keyin AML rivojlanishi bilan bogʻliq.

EP300 genidagi mutatsiyalar saratonning bir qancha boshqa turlarida aniqlangan. Bu mutatsiyalar somatikdir, yaʼni ular inson hayoti davomida olingan va faqat maʼlum hujayralarda mavjud. EP300 genidagi somatik mutatsiyalar yoʻgʻon ichak va toʻgʻri ichak saratoni, oshqozon, koʻkrak va oshqozon osti bezi saratonlarida kam sonli qattiq oʻsmalarda topilgan. Tadqiqotlar shuni koʻrsatadiki, EP300 mutatsiyalari baʼzi prostata saratoni rivojlanishida ham rol oʻynashi mumkin va bu oʻsmalar hajmi kattalashishi yoki tananing boshqa qismlariga tarqalishini taxmin qilishga yordam beradi. Saraton hujayralarida EP300 mutatsiyalari genning har qanday funktsional oqsil ishlab chiqarishiga toʻsqinlik qiladi. P300 boʻlmasa, hujayralar oʻsish va boʻlinishni samarali ravishda toʻxtata olmaydi, bu esa saraton oʻsmalarining paydo boʻlishiga imkon beradi.