Vikipediya

Tioguanin

Tioguanin yoki 6-tioguanin (6-TG) sifatida ham tanilgan. Tioguanin oʻtkir miyeloid leykemiya (AML), oʻtkir limfotsitik leykemiya (ALL) va surunkali miyeloid leykemiya (CML)ni davolash uchun ishlatiladigan doridir.[1] Uzoq muddatli foydalanish tavsiya etilmaydi.[1] Asosan ogʻiz orqali tanaga yuboriladi.[1]

Keng tarqalgan yon taʼsirlari: suyak iligi bostirish, jigar muammolari va ogʻiz yalligʻlanishini oʻz ichiga oladi.[1][2] Dori-darmonlarni qabul qilishda har hafta jigar fermentlarini tekshirish tavsiya etiladi.[1] Tiopurin S-metiltransferaza genetik yetishmovchiligi boʻlgan odamlarda nojoʻya taʼsirlar xavfi yuqori boʻladi.[2] Dori-darmonlarni qabul qilishda homiladorlikdan qochish erkaklar va ayollar uchun tavsiya etiladi.[1]Tioguanin antimetabolitlar guruhiga kiradi.[2] Bu guaninning purin analogi hisoblanadi va DNK va RNK ni halaqit berish orqali ishlaydi.[3]

Tioguanin 1949-1951 yillarda ishlab chiqilgan.[4][5] U Jahon sogʻliqni saqlash tashkilotining asosiy dorilar roʻyxatiga (JSST) kiritilgan.[6]

Tibbiy maqsadlarda foydalanish

tahrir
  • Kattalar va bolalarda oʻtkir leykemiya
  • Surunkali miyelogen leykemiya
  • Yalligʻlanishli ichak kasalligi, ayniqsa yarali kolit
  • Psoriaz[7]
  • Immunoterapiyaga chidamli sichqonlarda kolorektal saraton

Yon effektlar

tahrir

Jigarning veno-okklyuziv kasalligi

tahrir

Tioguaninni qoʻllashni ingibitor qilgan asosiy tashvish veno-okklyuziv kasallik (VOD) va uning gistologik kashshofi nodulyar regenerativ giperplaziya (NRH). Tioguanin bilan NRH bilan kasallanish 33 dan 76% gacha boʻlgani xabar qilingan.[8] VOD ning paydo boʻlish xavfi jiddiy, shuning uchun bu yon taʼsir katta tashvish tugʻdirdi. Biroq, tioguanin tomonidan qoʻzgʻatilgan NRH / VOD uchun hayvon modelidan foydalangan holda soʻnggi dalillar shuni koʻrsatdiki, oldingi taxminlardan farqli oʻlaroq, NRH / VOD dozaga bogʻliq.[9] Bu odamlarda oʻtkazilgan sinovlarda tasdiqlangan, bu yerda tioguanin xavfsiz.[10] Bu boshqa tiopurinlar va mikofenilat kabi immunosupressantlarga nisbatan yuqori samaradorlik va tezroq taʼsir koʻrsatishi tufayli tioguaninga boʻlgan qiziqishning tiklanishiga olib keldi.[11]

Qoʻllash mumkin boʻlmagan holatlar

tahrir
  • Homiladorlik
  • Laktatsiya : Emizishni oldini olish boʻyicha ogohlantirish konservativ baho boʻlishi mumkin, ammo tadqiqotlar shuni koʻrsatadiki, tiopurinlar ona sutiga kirmaydi.[12]

Oʻzaro taʼsirlar

tahrir

Merkaptopurin bilan davolashga javob bermaydigan saratonlar tioguaninga ham javob bermaydi. Biroq, merkaptopuringa (yoki uning pro-dori azatiopriniga) chidamli boʻlgan baʼzi IBD holatlari tioguaninga javob berishi mumkin boʻlgan holatlar mavjud.

Farmakogenetika

tahrir

Tiopurin S-metiltransferaza fermenti (TPMT) tioguaninni uning metiltioguanin bazasiga toʻgʻridan-toʻgʻri inaktivatsiyasi uchun javobgardir, sitotoksik tioguanin nukleotid (TGN) metabolitlariga aylanishini oldini oladi.[13][14][15] TPMT genidagi baʼzi genetik oʻzgarishlar TPMT fermenti faolligining pasayishiga yoki kamayishiga olib kelishi mumkin. Bu turdagi genetik oʻzgarishlar uchun gomozigota yoki geterozigota boʻlgan shaxslar TGN metabolitlari darajasining oshishiga, suyak iligining ogʻir supressiyasi (miyelosupressiya) xavfini oshirishi mumkin.[13] Koʻpgina etnik guruhlarda TPMT faolligining pasayishi yoki yoʻq boʻlishiga olib keladigan TPMT polimorfizmlari taxminan 5% chastotada yuzaga keladi, yaʼni bemorlarning taxminan 0,25% bu variantlar uchun gomozigotadir .[13][16] Biroq, qizil qon tanachalarida TPMT faolligini tahlil qilish yoki TPMT genetik testi TPMT faolligi pasaygan bemorlarni aniqlashi mumkin, bu tiopurin dozasini toʻgʻirlash yoki preparatni butunlay bekor qilish imkonini beradi.[13][17] Tioguanin uchun FDA tomonidan tasdiqlangan dori yorligʻi TPMT yetishmovchiligi boʻlgan bemorlarda miyelosupressiya rivojlanishiga moyil boʻlishi mumkinligini va laboratoriyalar TPMT yetishmovchiligini tekshirishni taʼkidlaydi.[18] Haqiqatan ham, TPMT faolligini tekshirish, hozirda farmakogenetikaning muntazam klinik yordamga aylantirilgan bir nechta misollaridan biri hisoblanadi.[19]

Metabolizm va farmakokinetika

tahrir

Tioguaninning bir martalik ogʻiz orqali qabul qilinadigan dozasi toʻliq boʻlmagan metabolizm, soʻrilish va yuqori shaxslararo oʻzgaruvchanlikka egadir. Tioguaninning biologik mavjudligi oʻrtacha 30%ni tashkil qiladi (14% va 46% oraligʻida). Bir martalik ogʻiz orqali qabul qilinganidan keyin, plazmadagi maksimal kontsentratsiyaga 8 soatdan keyin yetadi.

Tioguanin- boshqa tiopurinlarga oʻxshab oq hujayralar uchun sitotoksikdir. Natijada u past dozalarda immunosupressiv, yuqori dozalarda esa leykemiyaga qarshi/anti-neoplastik hisoblanadi. Tioguanin inson suyak iligi hujayralarida mavjudligi aniqlangan, ammo boshqa tiopurinlar singari, qon-miya toʻsigʻini kesib oʻtishi maʼlum emas. Tioguaninni miyaga singib keta olmaydigan 6-merkaptopurin bilan yaqindan bogʻliq birikmaga oʻxshash miya omurilik suyuqligida koʻrsatib boʻlmaydi.

Tioguaninning plazmadan yarim parchalanish davri qisqa, bu jigar va qon hujayralariga tez soʻrilishi va 6-TGN ga aylanishi tufayli. Oʻrtacha plazma yarim parchalanish davri 80 daqiqa, 25-240 daqiqa oraligʻida. Tioguanin asosan buyraklar orqali siydik bilan chiqariladi. Asosan 2-amino-6-metiltiopurin metaboliti sifatida chiqariladi. Biroq, tioguaninning hujayra ichidagi tio-nukleotid metabolitlari (6-TGN) uzoqroq yarim umrga ega.

Tioguanin ikki yoʻl orqali katabolizatsiyalanadi (parchalanadi).[20] Bulardan biri guanin deaminaza fermenti tomonidan minimal anti-neoplastik faollikka ega boʻlgan 6-tioksantingacha dezaminlanish hisoblandi. Soʻngra tioksantinning ksantin oksidaza bilan tiourik kislotaga oksidlanishi. Ushbu metabolik yoʻl, ksantin oksidaza samaradorligiga bogʻliq emas. Shuning uchun ksantin oksidaza ingibitori, allopurinol preparati tioguaninning parchalanishini bloklamaydi. Aksincha, tiopurin 6-merkaptopurin bilan bogʻliq parchalanishini toʻsqinlik qiladi. Ikkinchi yoʻl - tioguaninning 2-amino-6-metiltiopuringa metillanishi. Bu anti-neoplastik sifatida minimal samarali va tioguaninga qaraganda sezilarli darajada kam toksikdir. Bu yoʻl ksantin oksidazning ferment faolligiga ham bogʻliq boʻlmaydi.

Harakat mexanizmi

tahrir

6-Tioguanin - bu tabiiy purin asosli guaninning tio analogidir. 6-tioguanin 6-tioguanozin monofosfatga (TGMF) aylantirish uchun gipoksantin-guanin fosforiboziltransferaza (HGPRTase) fermentidan foydalanadi. TGMF ning yuqori konsentratsiyasi hujayra ichida toʻplanishi va inozin monofosfat degidrogenaza (IMP degidrogenaza) fermenti orqali guanin nukleotidlarining sinteziga toʻsqinlik qilishi va DNK mutatsiyalariga olib kelishi holatlari mavjud.[21]

TGMF fosforillanish orqali tioguanozin difosfat (TGDf) va tioguanozin trifosfat (TGTF) ga aylanadi. Bir vaqtning oʻzida ribonukleotid reduktaza fermenti orqali deoksiribosil analoglari hosil boʻladi. TGMF, TGDF va TGTF birgalikda 6-tioguanin nukleotidlari (6-TGN) deb ataladi. 6-TGN hujayralar uchun sitotoksik: (1) hujayraning sintez bosqichida (S-faza) DNKga qoʻshilish; va (2) Rac/Vav yoʻlini tartibga soluvchi GTP-bogʻlovchi protein (G protein) Rac1 ni toʻsqinlik qiladi.[22]

Kimyo

tahrir

Bu och sariq, hidsiz, kristalli kukun.

Ismlar

tahrir

Tioguanin (INN, BAN, AAN) yoki tioguanin (USAN).

Tioguanin ogʻiz orqali yuboriladi (tabletka shaklida - "Lanvis").

Manbalar

tahrir
  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 British national formulary : BNF 69, 69, British Medical Association, 2015 — 588, 592-bet. ISBN 9780857111562.  Manba xatosi: Invalid <ref> tag; name "BNF69" defined multiple times with different content
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 „Tioguanine 40 mg Tablets – Summary of Product Characteristics (SPC) – (eMC)“. www.medicines.org.uk. 2016-yil 21-dekabrda asl nusxadan arxivlangan. Qaraldi: 21-dekabr 2016-yil.
  3. ↑ Golan, David E.. Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy (en). Lippincott Williams & Wilkins, 2011 — 686-bet. ISBN 9781608312702. 
  4. ↑ Sigel, Astrid. Metal Ions in Biological Systems: Volume 32: Interactions of Metal Ions with Nucleotides: Nucleic Acids, and Their Constituents (en). CRC Press, 1996 — 302-bet. ISBN 9780824795498. 
  5. ↑ Landau, Ralph. Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health (en). Chemical Heritage Foundation, 1999 — 342-bet. ISBN 9780941901215. 
  6. ↑ . World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization, 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. ↑ „Thioguanine for refractory psoriasis: a 4-year experience“. J. Am. Acad. Dermatol. 44-jild, № 1. 2001-yil yanvar. 67–72-bet. doi:10.1067/mjd.2001.109296. PMID 11148479. {{cite magazine}}: sana kiritilishi kerak boʻlgan parametrga berilgan qiymatni tekshirish lozim: |date= (yordam)
  8. ↑ „6-thioguanine can cause serious liver injury in inflammatory bowel disease patients“. Gastroenterology. 125-jild, № 2. 2003. 298–303-bet. doi:10.1016/S0016-5085(03)00938-7. PMID 12891528.
  9. ↑ „A novel mouse model of veno-occlusive disease provides strategies to prevent thioguanine-induced hepatic toxicity“. Gut. 62-jild, № 4. 2012-yil iyul. 594–605-bet. doi:10.1136/gutjnl-2012-302274. PMID 22773547. {{cite magazine}}: sana kiritilishi kerak boʻlgan parametrga berilgan qiymatni tekshirish lozim: |date= (yordam)
  10. ↑ „Tioguanine in the treatment of refractory coeliac disease – a single centre experience“. Aliment Pharmacol Ther. 36-jild, № 3. 2012-yil avgust. 274–81-bet. doi:10.1111/j.1365-2036.2012.05154.x. PMID 22646133. {{cite magazine}}: sana kiritilishi kerak boʻlgan parametrga berilgan qiymatni tekshirish lozim: |date= (yordam)
  11. ↑ „Is thioguanine-associated sinusoidal obstruction syndrome avoidable? Lessons learned from 6-thioguanine treatment of inflammatory bowel disease and a mouse model“. Rev Assoc Med Bras. 58-jild, № Suppl.1. 2012-yil mart. S8–13-bet. {{cite magazine}}: sana kiritilishi kerak boʻlgan parametrga berilgan qiymatni tekshirish lozim: |date= (yordam)
  12. ↑ „Exposure to thiopurine drugs through breast milk is low based on metabolite concentrations in mother-infant pairs“. Br J Clin Pharmacol. 62-jild, № 4. 2006. 453–6-bet. doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02639.x. PMC 1885151. PMID 16995866.
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 13,3 Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, Schmiegelow K, Pui CH, Yee SW, Stein CM, Carrillo M, Evans WE, Klein TE; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (2011-yil mart). „Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing“. Clin Pharmacol Ther. 89-jild, № 3. 387–91-bet. doi:10.1038/clpt.2010.320. PMC 3098761. PMID 21270794. {{cite magazine}}: sana kiritilishi kerak boʻlgan parametrga berilgan qiymatni tekshirish lozim: |date= (yordam)CS1 maint: multiple names: authors list ()
  14. ↑ „Thiopurine pathway“. Pharmcogenet Genomics. 20-jild, № 9. 2010-yil sentabr. 573–4-bet. doi:10.1097/FPC.0b013e328334338f. PMC 3098750. PMID 19952870. {{cite magazine}}: sana kiritilishi kerak boʻlgan parametrga berilgan qiymatni tekshirish lozim: |date= (yordam)
  15. ↑ „Pharmacogenomics in drug-metabolizing enzymes catalyzing anticancer drugs for personalized cancer chemotherapy“. Curr. Drug Metab. 8-jild, № 6. 2007-yil avgust. 554–62-bet. doi:10.2174/138920007781368890. PMID 17691917. 2013-01-12da asl nusxadan arxivlandi. {{cite magazine}}: sana kiritilishi kerak boʻlgan parametrga berilgan qiymatni tekshirish lozim: |date= (yordam)
  16. ↑ Mutschler, Ernst. Arzneimittelwirkungen, 8 (olmoncha), Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2001 — 107, 936-bet. ISBN 3-8047-1763-2. 
  17. ↑ Payne, K.; Newman, W.; Fargher, E.; Tricker, K.; Bruce, I. N.; Ollier, W. E. R. (2007). „TPMT testing in rheumatology: Any better than routine monitoring?“. Rheumatology. 46-jild, № 5. 727–729-bet. doi:10.1093/rheumatology/kel427. PMID 17255139.
  18. ↑ „TABLOID- thioguanine tablet“. DailyMed. Qaraldi: 17-mart 2015-yil.
  19. ↑ „Very important pharmacogene summary: thiopurine S-methyltransferase“. Pharmacogenet Genomics. 20-jild, № 6. 2010-yil iyun. 401–5-bet. doi:10.1097/FPC.0b013e3283352860. PMC 3086840. PMID 20154640. {{cite magazine}}: sana kiritilishi kerak boʻlgan parametrga berilgan qiymatni tekshirish lozim: |date= (yordam)
  20. ↑ Oncea I „Chapter 38. Pharmacogenetics of Thiopurines.“, . Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Brunton: , McGraw-Hill's Access Medicine (on-line), 2008. 
  21. ↑ Evans WE. (2004). „Pharmacogenetics of thiopurine S-methyltransferase and thiopurine therapy“. Ther Drug Monit. 26-jild, № 2. 186–91-bet. doi:10.1097/00007691-200404000-00018. PMID 15228163.
  22. ↑ „Drug Insight: pharmacology and toxicity of thiopurine therapy in patients with IBD“. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 4-jild, № 12. 2007-yil dekabr. 686–94-bet. doi:10.1038/ncpgasthep1000. PMID 18043678. {{cite magazine}}: sana kiritilishi kerak boʻlgan parametrga berilgan qiymatni tekshirish lozim: |date= (yordam)

Qoʻshimcha oʻqish

tahrir

Havolalar

tahrir 
"https://uz.wikipedia.org/w/index.php?title=Tioguanin&oldid=5231423" dan olindi